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Microbiota Intestinal e doença de Parkinson

No mundo 10 milhões de pessoas vivem com Doença de Parkinson. Sua causa é a redução progressiva da dopamina cerebral refletida por comprometimento motor, que inclui tremor, rigidez e lentidão de movimento. A oferta de L-dopa tem sido seu tratamento primário por mais de 50 anos.  

As enzimas produzidas, em grande diversidade, pela microbiota intestinal (MI) podem modificar e metabolizar diretamente os componentes da dieta, toxinas e medicamentos que ingerimos. Com uma MI adequada, esta produção, geralmente, traz benefícios mas, a MI ainda pode modificar ou mesmo reduzir a biodisponibilidade e eficácia de medicamentos. Na doença de Parkinson verificou-se que a MI está alterada e poderia prejudicar o tratamento com L-dopa.

Maini Rekdal e colaboradores verificaram que a MI é capaz de ativar uma via, de duas etapas, que degrada a L -dopa da dopamina e, em seguida, a m-tiramina, e limita, assim, a disponibilidade deste fármaco em doentes. Os pesquisadores verificaram que a enzima Tirosina descarboxilase, presente predominantemente nas bactérias intestinais dos gêneros Enterococcus e Lactobacillus é a que é capaz de descarboxilar a dopamina (9, 11,12).

Além disso, certas espécies Enterococcus faecalis foram as cepas mais eficientes na descarboxilação de L-dopa por serem mais ativas em ambientes ácidos, justo onde a a L-dopa intestinal é absorvida.

Em continuidade, os autores mostraram que inativar o gene tirosina descarboxilase de E. faecalis inibe a descarboxilação da L-dopa. 

A seguir, os autores identificaram uma pequena molécula, a-fluorometiltirosina (AFMT), que inibiu especificamente a atividade microbiana da L-dopa descarboxilase, em animais e na MI de pacientes com doença de Parkinson e assim pode aumentar a disponibilidade de L- dopa em pacientes com doença de Parkinson.


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No entanto, a biodisponibilidade de L-dopa ainda pode variar consideravelmente entre os pacientes, e sua eficácia diminui ao longo do tempo, sendo necessário aumentar a dose, o que pode gerar efeitos colaterais adversos.  Disfunções gastrointestinais, incluindo constipação, esvaziamento gástrico retardado e supercrescimento bacteriano do intestino delgado, são comuns na doença de Parkinson. Estas disfunções podem prejudicar a absorção intestinal de L-dopa e suas respostas. A disfunção intestinal ocorre até antes de sintomas motores e se agrava com o avanço do Parkinson. 

Estas investigações mostram, em pacientes com Parkinson, a importância de se conhecer a microbiota intestinal, pois a degradação de L-dopa pode ser predita, pela abundância de E. faecalis em amostras de fezes. 

Estas descobertas, no futuro, utilizadas em conjunto poderiam personalizar e potencialmente melhorar as terapias com L-dopa, proporcionando vias complementares para a compreensão e modulação da atividade enzimática na doença de Parkinson.

Novas pesquisas são necessárias para melhor compreender como alterações da MI interagem com o metabolismo cerebral e podem contribuem para a saúde do cérebro, assim como com o desenvolvimento da doença de Parkinson e sua terapêutica. 

Agora, é importante saber se medir e inibir a atividade da tirosina microbiana intestinal e da L-dopa descarboxilase poderia prever e melhorar a eficácia da L-dopa no tratamento de pacientes com doença de Parkinson.

Kessel S P. van,  Frye A. K.,  El-Gendy A O., Castejon M, Keshavarzian A,  Dijk Gertjan van, et al. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Nature Communications. V. 10, Article number: 310 (2019)

Maini Rekdal V, Bess E N, Bisanz J E,  Turnbaugh P J, Balskus E P. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolismo. Science 14 Jun 2019: Vol. 364, Issue 6445, eaau6323. DOI: 10.1126/science.aau6323


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