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Microbioma e resultados com nivolumabe no câncer gástrico avançado.

O microbioma intestinal é capaz de prever o tempo de sobrevida em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com nivolumabe. É o que mostram resultados de ensaio destacado em sessão oral no ESMO-GI (DELIVER, JACCRO GC-08). “Estes resultados confirmam a forte interrelação entre câncer e microbiota intestinal, anteriormente bem definida em melanoma, câncer de pulmão, cólon e mama, para o câncer gástrico”, destaca Dan Waitzberg (foto), professor associado do departamento de Gastroenterologia da FMUSP e Diretor científico da Bioma4me.

“Sunakawa e colaboradores, no Japão, observaram que vias genômicas podem predizer uma má resposta ao nivolumabe em pacientes com câncer gástrico avançado. Os mesmos autores identificaram que a microbiota intestinal poderia ser um biomarcador clínico potencial (Sunakawa Y, et al. J Clin Oncol 39, no. 3_suppl 161)”, observa Waizberg. “Em sua mais recente contribuição cientifica, Sunakawa e colaboradores apresentam novos resultados apontando as associações entre vias genômicas e gêneros de microbiota intestinal associados a tempo de sobrevida e intervalo livre de doença em câncer gástrico avançado”, acrescenta.

Foram inscritos 501 pacientes com câncer gástrico avançado tratados com nivo em 67 instituições, entre março de 2018 e agosto de 2019. Foram coletados prospectivamente dados clínicos e amostras fecais antes do tratamento com o anti PD-1. Os dados genômicos foram analisados por sequenciamento em um laboratório central. Os biomarcadores foram analisados​​usando modelo de regressão de Cox nos 200 primeiros pacientes (coorte de treinamento). Então, os 30 melhores candidatos em ordem ascendente do valor de p foram validados nos últimos 301 pacientes (coorte de validação) usando o método Bonferroni. O endpoint primário foi a sobrevida global (SG); o endpoint secundário incluiu dados de sobrevida livre de progressão (SLP).

“Nesse estudo multicêntrico de grandes proporções, foram coletados dados clínicos, amostras sanguíneas e fecais antes do tratamento com nivolumabe e associados com a resposta ao tratamento. Foi feita análise da microbiota intestinal por shotgun e, no sangue, análise do genoma, polimorfismos e metabolômica”, explica Waitzberg.

Cento e noventa de 200 pacientes e 277 de 301 pacientes estavam disponíveis para análise metagenômica de sobrevida na coorte de treinamento e validação, respectivamente. A mediana de SLP e SG foi de 1,79 e 5,78 meses, respectivamente, para a coorte de treinamento e de 1,84 e 5,95 meses, respectivamente, para a coorte de validação.

Na análise de SG, 24 vias genômicas e 6 gêneros foram identificados entre os 30 principais candidatos com valor de p <0,05 na coorte de treinamento. Então, 2 vias e 1 gênero foram confirmados como estatisticamente significativos na coorte de validação: metabolismo de purina (HR 0,31, p=0.00064), biossíntese de peptidoglicano (HR 0,27, p=0.00088) e Corynebacterium (HR 1,09, p < 0,0001).


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Na análise SLP, 20 vias, 9 gêneros e 1 filo foram detectados com valor de p < 0,05 na coorte de treinamento.

CA via de metabolismo de nucleotídeos e de Porphyromonas foi associada com SLP na coorte de validação sob o método de Bonferroni: HR 0,39, p=0,0013 e HR 3,37, p < 0,0001, respectivamente. Os pesquisadores identificaram que a via do metabolismo de nucleotídeos foi associada tanto a SG quanto a SLP, embora não seja um resultado estatisticamente significativo em termos de SG sob o método de Bonferroni (HR 0,53, p=0,0022).

“Nosso estudo translacional demonstrou que várias vias genômicas e gêneros no microbioma intestinal foram significativamente associados ao tempo de sobrevida em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com nivolumabe. Além disso, identificamos que a via de metabolismo de nucleotídeos tem potencial de se tornar um biomarcador para prever o prognóstico do tratamento com nivo no câncer gástrico avançado”, destacam os autores.

Waizberg observa que um dos achados importantes indicou que a via de metabolismo dos nucleotídeos pode vir a ser um biomarcador para predizer o prognóstico do tratamento com nivolumabe em doentes com câncer gástrico avançado. “Células cancerosas têm necessidade insaciável de se replicar enquanto evadem do sistema imune do hospedeiro. Um dos mecanismos importantes é a indução metabólica para aumentar o metabolismo de nucleotídeos e suprimir a resposta imune. Esta via gera purinas e pirimidinas, usadas para replicação de DNA, síntese de RNA e bioenergética celular”, esclarece o especialista.

“Estes resultados confirmam a forte interrelação entre câncer e microbiota intestinal, anteriormente bem definida em melanoma, câncer de pulmão, cólon e mama, para o câncer gástrico”, conclui.

Identificação do ensaio clínico: UMIN000030850.

Este estudo tem financiamento da Ono Pharmaceutical e da Bristol Myers Squibb.

Referências:

Referência: O-13 – Gut microbiome to predict survival time in advanced gastric cancer treated with nivolumab: The DELIVER trial (JACCRO GC-08)


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